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俗話說得好“拋開時空談分子機制是不現(xiàn)實的”，就像古希臘大哲人赫拉克利特說“人不能兩次踏進同一條河流”一樣，生命體中的所有物質(zhì)都是流動的，所以在進行科學研究的時候也不能忽略這一點。

今天就給大家?guī)硪黄芯考毎x擇性自噬起始到結(jié)束過程中時空有序性調(diào)節(jié)的文章。該文發(fā)表于Molecular Cell，2019年IF：15.5。

老規(guī)矩，思路圖奉上

當我們開篇就看到這張思路圖時不禁會疑惑：

這文章不是研究自噬的嗎？

圖里怎么沒有自噬小體的經(jīng)典結(jié)構出現(xiàn)呢？

我們來看Highlights：

Highlights：

1、NDP52/TBK1以ULK1為靶標，在沒有LC3的情況下啟動自噬。

2、自噬受體TBK1的磷酸化促進NDP52通過FIP200與Atg13/ULK1復合體結(jié)合。

3、ULK1在底物上被激活，與AMPK和mTOR活動無關。

4、異位募集FIP200結(jié)合肽足以對底物進行自噬性降解。

原來如此，本文發(fā)現(xiàn)了一個不依賴于LC3的自噬啟動途徑，而且大部分探討的是自噬這整個過程的起始階段，即如何精準靶向需要被降解的細胞器（本文是線粒體），促使線粒體上選擇性自噬體的形成。

Background：

都知道自噬對于細胞內(nèi)各種成分的大量降解和細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關重要。但少有研究闡明自噬小體可以圍繞特定的亞細胞結(jié)構（如線粒體等細胞器）進行選擇性降解，即選擇性自噬。

雖然涉及許多ATG蛋白的自噬小體形成的精心安排的步驟已經(jīng)被闡明，然而目前還沒有明確的機制闡明是如何將底物識別與自噬的生物發(fā)生聯(lián)系起來，也不確定是什么提供了靶向指示效應來使早期的自噬小體在細胞器附近形成從而讓這些細胞器被指定為即將被自噬性降解的。

已知ULK1復合體是自噬小體生物發(fā)生過程中最上游的機制，由ULK1激酶、FIP200、ATG13和ATG101組成。但目前尚不清楚ULK1在選擇性自噬過程中是如何被激活的。本文所要探討的，就是選擇性自噬形成的早期階段。

Results：

Fig1:化學誘導蛋白定位法研究NDP52介導的有絲分裂吞噬作用

作者為了分離NDP52在自噬小體生物發(fā)生中的作用，用了一種在不干擾細胞代謝的情況下，通過誘導FKBP和FRB二聚化的化合物，將NDP52定位到線粒體上的化學誘導法(圖1A)，可以通過成像(圖1B)和流式分析(圖1C)檢測到線粒體出現(xiàn)線粒體溶酶體。

在去極化誘導的線粒體自噬過程中，NDP52（一種自噬受體）和其他一些自噬相關蛋白被招募到線粒體。將NDP52定位于PINK1KO（PINK1 knock out）細胞中的線粒體發(fā)現(xiàn)，在線粒體形成方面與KO組WT細胞沒有差異(圖1D)。因此，NDP52的異位募集可以獨立于PINK1/Parkin通路誘導線粒體自噬。NDP52的線粒體定位可招募ATG蛋白：FIP200、ATG14和ATG16L1(圖1E-1J)。ATG14和ATG16L1位于FIP200下游，參與自噬小體的成熟。這些結(jié)果表明，NDP52的靶向引導足以動員ATG蛋白啟動選擇性自噬。

總的來說，fig.1論證了：

NDP52可以靶向底物復合物啟動ATG，當定位于線粒體時，NDP52可以直接啟動線粒體自噬并招募各種ATG蛋白，這表明NDP52可能與線粒體自噬的生物發(fā)生相互作用。

Fig2: NDP52通過FIP200與ULK1復合物相互作用

接著，作者就繼續(xù)探討并揭示了內(nèi)源性NDP52會與內(nèi)源性ULK1復合物：ULK1激酶、ATG13和FIP200結(jié)合（圖2A、B）。

此外，NDP52與ULK1復合物的結(jié)合在Parkin介導的線粒體自噬，NDP52與ULK1復合物的結(jié)合具有一定的特異性（圖C），因為在FIP200 KO（FIP200 knock out）細胞中，NDP52不再與ULK1結(jié)合，表明NDP52需通過FIP200與ULK1復合物結(jié)合(圖2D)。

Fig3: NDP52-FIP200相互作用的功能分析

為了證實NDP52和FIP200的相互作用，作者進行了突變定位驗證（圖3 A）。NDP52（SKICH結(jié)構域）的缺失抑制了NDP52與FIP200的結(jié)合(圖3B)，比較FIP200截斷突變體發(fā)現(xiàn)，只有FIP200的C-末端與NDP52有親和力（圖3C-D）。