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細(xì)胞鐵死亡的機(jī)制

2024-11-25 13:31:55

來(lái)源/作者:普拉特澤-生物醫(yī)學(xué)整體課題外包平臺(tái)

    細(xì)胞鐵死亡的機(jī)制介紹由普拉特澤生物整體課題平臺(tái)總結(jié)分享,細(xì)胞鐵死亡(Ferroptosis)是一種新型的、鐵依賴性的程序性細(xì)胞死亡方式,近年來(lái)在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中引起了廣泛關(guān)注。

普拉特澤生物為廣大科研實(shí)驗(yàn)人員提供細(xì)胞鐵死亡外包實(shí)驗(yàn)服務(wù),先一起來(lái)學(xué)習(xí)學(xué)習(xí)細(xì)胞鐵死亡的機(jī)制吧~

鐵死亡的主要特征是鐵離子依賴的脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累,這一過(guò)程與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān),如神經(jīng)退行性疾病、腫瘤、動(dòng)脈硬化、糖尿病和急性腎損傷等。

(一)鐵死亡的主要機(jī)制

鐵死亡的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜,涉及多個(gè)生物分子的相互作用和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。以下是鐵死亡的主要機(jī)制:

『鐵代謝紊亂?』:

血液循環(huán)中的Fe3?與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合并運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞中,通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1進(jìn)入細(xì)胞后被還原為Fe2?,并釋放到胞質(zhì)的不穩(wěn)定鐵池(LIP)中。
Fe2?具有不穩(wěn)定性和高反應(yīng)活性,通過(guò)芬頓反應(yīng)產(chǎn)生羥自由基,這些自由基直接與細(xì)胞膜和質(zhì)膜中的多不飽和脂肪酸反應(yīng),產(chǎn)生大量脂質(zhì)活性氧(ROS),導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

?『氨基酸抗氧化系統(tǒng)失衡?』:

生理?xiàng)l件下,system XC-由溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)家族7A11(SLC7A11)和SLC3A2組成,將胱氨酸運(yùn)輸至細(xì)胞內(nèi)并被還原為半胱氨酸,用于合成細(xì)胞內(nèi)主要的抗氧化劑谷胱甘肽(GSH)。
GSH是谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(GPX4)的一個(gè)必要輔因子,可將還原型GSH轉(zhuǎn)化為氧化型GSH,同時(shí)還原脂質(zhì)過(guò)氧化物,從而減輕氧化應(yīng)激損傷。因此,system XC-和GPX4是鐵死亡氨基酸代謝中的重要調(diào)控靶點(diǎn)。

『脂質(zhì)過(guò)氧化物集聚?』:

脂質(zhì)過(guò)氧化物集聚是鐵死亡的核心機(jī)制。鐵死亡過(guò)程中,多不飽和脂肪酸如花生四烯酸(AA)或腎上腺酸(AdA)是最容易發(fā)生氧化反應(yīng)的脂質(zhì)。
這些脂質(zhì)受三種合成酶調(diào)控:乙酰輔酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族4(ACSL4)將AA或AdA催化為相應(yīng)的輔酶A,然后溶血卵磷脂酰基轉(zhuǎn)移酶3(LPCAT3)將其酯化為磷脂酰乙醇胺(PEs),最后經(jīng)脂肪氧合酶氧化為脂質(zhì)過(guò)氧化物。

(二)鐵死亡的形態(tài)學(xué)和生化特征

▲鐵死亡在形態(tài)學(xué)和生化特征上表現(xiàn)出獨(dú)特的標(biāo)志:

形態(tài)學(xué)特征?:鐵死亡會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞線粒體萎縮變小,嵴減少甚至消失,膜密度增高,細(xì)胞膜斷裂和出泡,細(xì)胞核形態(tài)變化不明顯。

生化特征?:鐵死亡表現(xiàn)為脂質(zhì)過(guò)氧化增高,ROS升高,鐵離子聚集,以及GPX4活性下降。

鐵死亡的檢測(cè)方法

▲為了驗(yàn)證鐵死亡的發(fā)生,可以通過(guò)多種檢測(cè)方法進(jìn)行確認(rèn):

○形態(tài)學(xué)檢測(cè)?:觀察細(xì)胞線粒體的形態(tài)變化,如線粒體變小、膜密度增加等。

?○脂質(zhì)過(guò)氧化物檢測(cè)?:使用特異性熒光探針(如DCHF-DA)進(jìn)行半定量分析,或通過(guò)ELISA和TBAR檢測(cè)脂質(zhì)ROS下游副產(chǎn)物(如4-HNE蛋白質(zhì)加合物和MDA)。

?○鐵離子水平檢測(cè)?:使用比色反應(yīng)檢測(cè)鐵離子水平,如使用菲洛嗪等化合物。

○線粒體膜電位檢測(cè)?:使用探針如JC-1和JC-10檢測(cè)線粒體膜電位的變化。

?○分子水平檢測(cè)?:通過(guò)Western Blot和PCR等方法檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)相關(guān)因子的變化,如GPX4、GSH、轉(zhuǎn)鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1等。

(三)鐵死亡的研究意義

鐵死亡作為一種新型的細(xì)胞死亡方式,在疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。通過(guò)揭示鐵死亡的詳細(xì)調(diào)控機(jī)制,可以開(kāi)發(fā)新的鐵死亡特異性標(biāo)志物檢測(cè)技術(shù),為疾病的治療提供新的思路和策略。例如,在腫瘤治療中,通過(guò)激活或抑制鐵死亡來(lái)干預(yù)腫瘤的發(fā)展,已成為一種潛在的治療手段。

綜上所述,鐵死亡是一種復(fù)雜的細(xì)胞死亡方式,涉及鐵代謝紊亂、氨基酸抗氧化系統(tǒng)失衡和脂質(zhì)過(guò)氧化物集聚等多個(gè)機(jī)制。通過(guò)深入研究鐵死亡的機(jī)制,可以為相關(guān)疾病的治療提供新的科學(xué)依據(jù)和治療方法。

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